Durante más de un siglo hemos aprendido a controlar cada vez mejor la radiación utilizada para tratar el cáncer. Hemos aprendido a producirla, cuantificarla, dirigirla desde distintos ángulos, calcular cómo se distribuye en los tejidos y concentrar la dosis sobre un tumor mientras intentamos proteger los órganos que lo rodean.
La radioterapia moderna puede decidir con enorme precisión dónde, cuánto y cómo irradiar. Pero un grupo de investigadores sevillanos está estudiando una cuarta pregunta mucho menos evidente:
¿y cuándo?
El equipo dirigido por Pablo Huertas, catedrático de la Universidad de Sevilla e investigador del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), estudia la relación entre nuestro reloj circadiano, los mecanismos con los que las células reparan su ADN y su respuesta a la radioterapia. Sus resultados muestran que algunos de esos mecanismos de reparación no funcionan exactamente igual durante todo el día y sugieren que, al menos en determinados tipos de cáncer, esta variación podría influir en la respuesta a la irradiación.
La idea resulta especialmente sugerente porque, si finalmente se demuestra que tiene relevancia clínica, no exigiría necesariamente imaginar una máquina nueva ni descubrir otro tipo de radiación. En algunos tratamientos podría bastar con aprovechar mejor algo que todos llevamos incorporado: nuestro reloj biológico.
Pero para comprender por qué la hora a la que se administra un tratamiento podría llegar a importar, tendremos que retroceder un poco. Bueno, más de un siglo, en realidad.
Una historia que comenzó casi al mismo tiempo que los rayos X
La historia de la radioterapia es prácticamente inseparable de la historia de la física moderna.
En noviembre de 1895, Wilhelm Conrad Röntgen descubrió los rayos X. Apenas unos meses después ya se estaban explorando sus posibles aplicaciones terapéuticas. Resulta difícil imaginar hoy la velocidad con la que aquella nueva radiación saltó del laboratorio a la medicina, sobre todo si tenemos en cuenta que todavía se conocía muy poco sobre sus efectos biológicos y muchísimo menos sobre sus riesgos.
Tres años después, Marie y Pierre Curie anunciaron el descubrimiento del radio y se abrió una posibilidad diferente. La radiación ya no tenía por qué proceder únicamente de un aparato situado fuera del cuerpo, una fuente radiactiva podía colocarse en contacto con una lesión o introducirse cerca de ella.
Estaban apareciendo, todavía de forma rudimentaria, las dos grandes estrategias que siguen presentes en la radioterapia actual: dirigir la radiación desde el exterior o colocar la fuente muy cerca, o incluso dentro, del lugar que queremos tratar.
Naturalmente, aquellos primeros tratamientos tenían poco que ver con los actuales. No existían tomografías computarizadas capaces de mostrarnos la anatomía del paciente en tres dimensiones, ni ordenadores que calcularan complejas distribuciones de dosis, ni los sistemas de dosimetría y control de calidad que hoy resultan indispensables. Y se aprendió, a veces de una forma dolorosa, que no bastaba con saber producir radiación: había que aprender también a medirla y a comprender sus efectos sobre los tejidos.
Otro paso decisivo consistió en descubrir que la dosis no tenía necesariamente que administrarse de una sola vez. Dividir el tratamiento en diferentes sesiones, lo que conocemos como fraccionamiento, permitía aprovechar, entre otros factores, las diferencias en la respuesta y recuperación del tumor y de los tejidos sanos.
Después llegó la era de las altas energías. En los años cincuenta comenzaron a utilizarse las unidades de cobalto-60 y aparecieron los primeros aceleradores lineales médicos, que acabarían convirtiéndose en uno de los grandes protagonistas de la radioterapia moderna.
Pero conseguir radiaciones más energéticas era solo una parte de la revolución que estaba por llegar.
De ver el tumor a dibujar la dosis
La tomografía computarizada nos permitió contemplar el interior del paciente en tres dimensiones. Los ordenadores hicieron posible calcular cómo se distribuiría la radiación en ese volumen y, poco a poco, los haces pudieron adaptarse mejor a la forma del tumor, combinarse desde múltiples direcciones y modificar su intensidad durante la irradiación.
La incorporación de sistemas de imagen a los propios equipos añadió una nueva capa de precisión: ya no solo podíamos planificar dónde queríamos administrar la dosis, sino comprobar la posición del paciente y del volumen que íbamos a tratar inmediatamente antes de hacerlo y, en determinadas técnicas, incluso durante la irradiación.
Toda esa evolución persigue en el fondo una misma idea: administrar la dosis necesaria allí donde queremos tratar y, al mismo tiempo, reducir todo lo posible la irradiación de los tejidos sanos.
Porque la radioterapia no consiste simplemente en lanzar radiación contra un tumor.
El tumor está dentro de una persona.
Y alrededor, delante y detrás de él hay tejidos y órganos que también pueden interaccionar con esa radiación.
¿Qué hace realmente la radioterapia?
La radioterapia utiliza radiaciones ionizantes para producir daños en las células tumorales que pueden provocar su muerte o, de manera especialmente importante, impedir que sigan dividiéndose y formando nuevas células.
Las llamamos ionizantes porque poseen energía suficiente para producir ionizaciones y alterar las moléculas de la materia que atraviesan. Cuando interaccionan con una célula pueden desencadenar numerosos cambios químicos y moleculares, pero existe una diana especialmente importante cuando hablamos del tratamiento del cáncer: el ADN.
El daño puede producirse mediante una interacción directa de la radiación con esa molécula o de manera indirecta, a través de las especies químicas reactivas que se generan cuando la radiación interacciona con otras moléculas del medio celular, muy especialmente con el agua.
Las lesiones resultantes pueden ser de muchos tipos. Pueden alterarse las bases que forman el ADN o romperse una de sus cadenas. Entre los daños más importantes se encuentran las roturas de doble cadena, en las que las dos hebras de la molécula se rompen simultáneamente.
Si el daño es suficiente y la célula no consigue repararlo adecuadamente, puede perder definitivamente su capacidad para dividirse o morir.
Pero aquí aparece una dificultad fundamental: nuestras células sanas también contienen ADN. El verdadero desafío de la radioterapia consiste, por tanto, en conseguir una distribución de dosis que permita tratar el tumor mientras limita, en la medida de lo posible, la dosis recibida por los tejidos que queremos preservar.
Y en esa búsqueda la física desempeña un papel esencial.
Desde fuera o desde dentro
La forma más habitual de administrar radioterapia consiste en generar la radiación en un equipo situado fuera del paciente y dirigirla hacia el volumen que queremos tratar. Es lo que llamamos radioterapia externa.
Uno de sus grandes protagonistas es el acelerador lineal de electrones. Como su nombre indica, estos equipos aceleran electrones hasta energías elevadas. Los electrones pueden utilizarse directamente como haces terapéuticos y son especialmente útiles para determinadas lesiones superficiales, ya que tienen un alcance limitado en los tejidos. Pero también pueden hacerse incidir sobre un blanco metálico y producir rayos X de alta energía —fotones—, mucho más penetrantes y utilizados habitualmente para tratar tumores situados a mayor profundidad.
Cuando se emplean fotones, el cabezal del acelerador puede girar alrededor del paciente y administrar la radiación desde diferentes direcciones. Así, los tejidos que se encuentran en el camino de cada haz no reciben siempre toda la dosis desde una única entrada, mientras que la contribución conjunta de los distintos haces permite alcanzar la dosis prescrita en el volumen que queremos tratar.
Las técnicas actuales llevan esta idea mucho más lejos. Podemos modificar la forma de los campos y variar su intensidad para adaptar las distribuciones de dosis a geometrías complejas. Los sistemas de imagen incorporados al propio acelerador permiten además comprobar que el paciente y el volumen de tratamiento se encuentran donde esperamos antes de comenzar.
A los tratamientos con fotones y electrones se suma otra modalidad de radioterapia externa que ha adquirido una presencia creciente en los últimos años: la protonterapia.
En lugar de electrones, estos equipos aceleran protones. La diferencia no reside únicamente en el tipo de partícula, sino en la manera en la que deposita su energía al atravesar los tejidos. Los protones presentan un incremento muy acusado de la deposición de energía al final de su recorrido, el conocido pico de Bragg, y después de alcanzar su rango la dosis cae bruscamente.
En un tratamiento real no se utiliza un único pico: se combinan protones de diferentes energías para conseguir que la región de alta dosis abarque el espesor necesario del tumor.
Esto no significa que los protones atraviesen los tejidos anteriores al tumor sin depositar energía ni, mucho menos, que sean automáticamente la mejor opción para cualquier paciente. Su ventaja aparece cuando sus características físicas permiten reducir de forma significativa la dosis recibida por determinados tejidos sanos, especialmente por las estructuras situadas más allá del volumen tratado.
En España, la protonterapia comenzó a implantarse en dos centros privados de Madrid y actualmente está en marcha una importante extensión de esta tecnología al Sistema Nacional de Salud. El plan estatal contempla diez equipos distribuidos entre siete comunidades autónomas, a los que se suman otros proyectos de incorporación de esta tecnología.
Pero existe otra forma completamente diferente de acercar la radiación a su objetivo: la braquiterapia.
Aquí la fuente radiactiva no permanece fuera del paciente. Se coloca dentro del organismo o muy próxima al volumen que queremos tratar mediante diferentes aplicadores o catéteres, dependiendo de la localización y del tipo de tratamiento.
Radioterapia externa y braquiterapia siguen estrategias muy distintas, pero ambas intentan resolver el mismo problema: conseguir que la dosis llegue allí donde tiene que llegar y limitarla donde no queremos que llegue.
Antes de irradiar hay que construir un mapa
Buena parte de la sofisticación de la radioterapia moderna ocurre antes de administrar la primera sesión.
El tratamiento comienza con un proceso de simulación, habitualmente mediante tomografía computarizada. El paciente se coloca en las mismas condiciones en las que posteriormente será tratado y esa posición debe poder reproducirse con gran precisión cada día. Dependiendo de la región anatómica pueden utilizarse máscaras, apoyos y diferentes dispositivos de inmovilización.
Sobre las imágenes obtenidas se dibujan las estructuras que van a guiar el tratamiento. Por un lado está aquello que queremos tratar: el tumor y, cuando corresponde, las regiones en las que puede existir enfermedad microscópica. Por otro se encuentran los llamados órganos de riesgo, tejidos sanos para los que deben establecerse límites de dosis.
A partir de ahí comienza la planificación. Los sistemas de cálculo permiten predecir cómo se distribuirá la radiación dentro del paciente y diseñar el tratamiento de acuerdo con los objetivos establecidos. Y antes de aplicarlo, todo ese proceso debe verificarse y someterse a controles de calidad.
La radioterapia ha alcanzado así una extraordinaria precisión espacial. Sabemos cada vez mejor dónde queremos depositar la dosis.
Pero un tumor no es solamente un volumen dibujado sobre una imagen.
Está formado por células.
La radioterapia ha alcanzado así una extraordinaria precisión espacial. Sabemos cada vez mejor dónde queremos depositar la dosis.
Y las células cambian.
Las células también reparan el daño
Nuestras células están expuestas continuamente a situaciones capaces de producir lesiones en el ADN. Si cada pequeña rotura quedara sin reparar, nuestra información genética tendría una vida bastante breve. Por eso disponemos de una compleja maquinaria molecular capaz de detectar el daño, señalizarlo y poner en marcha diferentes mecanismos para intentar repararlo.
Las roturas de doble cadena pueden resolverse mediante varias vías. Una de ellas es la unión de extremos no homólogos, que vuelve a unir los extremos rotos con relativamente poco procesamiento. Otra es la reparación dirigida por homología, que puede recurrir a una secuencia intacta como molde.
La célula no elige entre esas posibilidades al azar. La decisión está estrictamente regulada y en ella interviene uno de los procesos estudiados por el grupo de Pablo Huertas: la resección de los extremos del ADN.
Cuando comienza la resección, los extremos de la molécula rota son procesados y se genera ADN de cadena sencilla. Puede parecer un detalle muy específico de biología molecular, pero tiene consecuencias importantes: ese procesamiento condiciona qué mecanismos de reparación podrán utilizarse después.
Y aquí es donde la historia empieza a encontrarse con el reloj.
Los investigadores observaron que la eficiencia de esa resección no permanece constante durante todo el ciclo circadiano. Oscila.
También tenemos relojes dentro de las células
Cuando hablamos de nuestro reloj biológico solemos pensar inmediatamente en el sueño. En la hora a la que nos entra sueño por la noche, en el despertar, en el jet lag o en esa sensación tan poco científica pero tan real de que el lunes por la mañana llega demasiado pronto.
Sin embargo, los ritmos circadianos regulan mucho más que dormir y despertarnos.
Numerosos procesos fisiológicos y celulares presentan oscilaciones próximas a las veinticuatro horas. Existe un reloj central que ayuda a sincronizar nuestro organismo con los ciclos de luz y oscuridad, pero las propias células cuentan también con una maquinaria molecular capaz de generar y mantener estos ritmos.
En ella participan proteínas con nombres como CLOCK, BMAL1, PER o CRY. Y precisamente una de estas últimas, CRY1, desempeña un papel protagonista en el trabajo desarrollado en CABIMER.
Los investigadores sincronizaron células humanas cultivadas en el laboratorio para poder estudiar qué ocurría en distintos momentos equivalentes del ciclo circadiano. Comprobaron que la resección de los extremos del ADN también oscilaba: era más eficiente en el momento correspondiente a las primeras horas de la mañana y disminuía progresivamente después.
El mecanismo lleva hasta otras dos proteínas, CCAR2 y CtIP. Esta última resulta fundamental para iniciar la resección, mientras que CRY1 puede reforzar el efecto inhibidor que ejerce CCAR2 sobre ella. Cuando cambian los niveles de CRY1 a lo largo del ciclo circadiano, cambia también ese equilibrio molecular.
Los nombres pueden resultar intimidantes, pero la consecuencia es bastante más sencilla que la maquinaria que la produce: una célula no afronta necesariamente de la misma manera una rotura de su ADN a todas las horas del día.
Y si una de las principales consecuencias de la radioterapia consiste precisamente en producir daños en el ADN de las células tumorales, la siguiente pregunta resulta casi inevitable.
¿Puede influir la hora en la respuesta a la radioterapia?
Después de estudiar este mecanismo en células, el equipo quiso saber si podía encontrarse algún indicio de su relevancia en pacientes que ya habían recibido radioterapia.
Para ello analizaron retrospectivamente los datos de pacientes tratados en el Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla entre mayo de 2018 y octubre de 2023. Los agruparon según hubieran recibido habitualmente su tratamiento entre las ocho de la mañana y las dos de la tarde o entre las dos y las ocho. El análisis mostró diferencias relacionadas con el momento de la irradiación.
Y aquí hay que detenerse, porque aparece uno de los aspectos más importantes del trabajo.
El efecto no parece ser igual para todos los tumores.
No podemos, por tanto, extraer el titular fácil de que exista una hora universalmente mejor para recibir radioterapia. No la conocemos. La importancia de los ritmos circadianos puede depender del tipo de tumor, de sus características moleculares y de hasta qué punto conserve —o haya alterado— los mecanismos que forman parte de su reloj celular.
Además, estos datos clínicos proceden de un análisis retrospectivo. Son una pista, no una receta para reorganizar mañana las agendas de los servicios de radioterapia. El propio estudio plantea la necesidad de seguir investigando antes de trasladar estas observaciones a la práctica clínica.
Esta cautela no resta interés al resultado. Al contrario. Nos indica cuál es la siguiente pregunta que hay que intentar responder.
Del cultivo celular a pequeños modelos de tejido
La Asociación Española Contra el Cáncer ha concedido al grupo dirigido por Pablo Huertas una ayuda de 300.000 euros para investigar con mayor profundidad la relación entre el momento de la irradiación y la respuesta al tratamiento. Y para acercarse un poco más a lo que ocurre en un organismo real utilizarán organoides.
Un organoide es una estructura tridimensional cultivada en el laboratorio que reproduce algunas características y parte de la organización del tejido del que procede. No es un órgano en miniatura perfecto, pero ofrece un escenario bastante más complejo que una capa de células creciendo sobre una placa.
El proyecto estudiará qué sucede cuando se irradian en diferentes momentos organoides de tejido sano, de tejido tumoral y modelos en los que se combinan ambos. El objetivo es especialmente interesante porque nos devuelve al problema que ha acompañado a la radioterapia prácticamente desde sus orígenes: encontrar una ventana que permita aumentar el efecto sobre el tumor y, al mismo tiempo, limitar el daño sobre el tejido sano.
No se trata, por tanto, simplemente de irradiar más.
Se trata de irradiar mejor.
De «dónde» y «cuánto» a «cuándo»
Desde aquellos primeros tubos de rayos X de finales del siglo XIX hasta los actuales aceleradores lineales y sistemas de protonterapia, la radioterapia ha cambiado casi por completo. Primero descubrimos que la radiación podía utilizarse para tratar tumores; después aprendimos a medirla y a repartir la dosis entre diferentes sesiones. La llegada de radiaciones de mayor energía permitió alcanzar tumores situados a mayor profundidad y las técnicas de imagen nos enseñaron a conocer en tres dimensiones aquello que queríamos tratar.
Los ordenadores hicieron posible calcular distribuciones de dosis cada vez más complejas. Los colimadores multiláminas y la modulación de intensidad permitieron adaptarlas mejor a la geometría de los volúmenes de tratamiento, mientras que los sistemas de imagen incorporados a los propios equipos nos dieron la posibilidad de verificar dónde se encuentra nuestro blanco antes de irradiarlo. La protonterapia ha abierto, además, nuevas posibilidades físicas para distribuir esa dosis y reducirla en determinados tejidos sanos.
Buena parte de esta evolución puede entenderse como una búsqueda cada vez más refinada de precisión espacial: saber cuánto irradiar, cómo hacerlo y, sobre todo, dónde queremos depositar la dosis.
La investigación sobre los ritmos circadianos introduce ahora una dimensión diferente. Si las células no responden exactamente igual al daño producido por la radiación durante todas las horas del día, quizá la precisión no dependa únicamente del espacio.
Quizá exista también una precisión temporal.
Todavía estamos lejos de convertir esta idea en un horario de tratamiento individualizado. Precisamente de eso trata la investigación que continúa ahora en Sevilla: de averiguar cuánto de este mecanismo biológico puede llegar algún día a tener una verdadera utilidad clínica.
Pero, si finalmente la tiene, poseería una característica especialmente sugerente. No necesariamente exigiría descubrir otra radiación, fabricar una máquina distinta o administrar un nuevo medicamento. Para determinados pacientes podría significar algo aparentemente mucho más sencillo: elegir mejor el momento en el que utilizamos una herramienta que ya tenemos.
Más de 130 años después del descubrimiento de los rayos X, quizá todavía quede una variable por incorporar a nuestra forma de dirigir la radiación contra el cáncer.
No solo cuánta, dónde y cómo.
También cuándo.
Bibliografía
Romero-Franco, A. et al. (2025). Circadian regulation of homologous recombination by cryptochrome1-mediated dampening of DNA end resection. Nature Communications, 16, 10802.
Asociación Española Contra el Cáncer. Mejorando la radioterapia en función de la hora de tratamiento. Proyecto dirigido por Pablo Huertas Sánchez. Ficha del proyecto
Ministerio de Sanidad. Plan de implantación de diez equipos de protonterapia en el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad
Ministerio de Sanidad. Actualización de las indicaciones de protonterapia en la cartera común de servicios del Sistema Nacional de Salud. Resolución sobre protonterapia, 2025
International Atomic Energy Agency. Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students.
Sociedad Española de Física Médica. Fundamentos de Física Médica. Volumen 3. Radioterapia externa I: bases físicas, equipos, determinación de la dosis absorbida y programa de garantía de calidad.
Sociedad Española de Física Médica. Fundamentos de Física Médica. Volumen 4. Radioterapia externa II: dosimetría clínica, algoritmos de cálculo, sistemas de planificación y control de calidad.
Sociedad Española de Física Médica. Fundamentos de Física Médica. Volumen 5. Braquiterapia: bases físicas, equipos y control de calidad.
Consejo de Seguridad Nuclear. El uso de radiaciones en medicina.
